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Même si c'est sec, est-ce assez sec?

25/09/2018

 

ImageLa lyophilisation est une méthode de séchage qui permet de stocker un produit à long terme et souvent à température ambiante. Comme l’eau affecte les matériaux à la fois chimiquement et physiquement, en la retirant, on peut les stabiliser tout en conservant leur activité et leur intégrité. On peut même augmenter leur durée de vie.

Toutefois un produit séché n’est pas complètement inerte, et sa teneur en humidité a un effet direct sur sa transition vitreuse, qui, à son tour, influence les conditions de stockage à long terme. Le taux d’humidité résiduelle est donc très important, et il faut bien vérifier qu’il se trouve dans les limites des tolérances établies.

Déterminer l’objectif d’humidité résiduelle

 

N’assumez surtout pas que la teneur en eau, qui est idéale pour un produit, l’est automatiquement pour un autre. C’est une erreur qui pourrait vous coûter cher.  Vous risquez non seulement d’endommager votre produit mais aussi de perdre son activité.

 

Une étude de stabilité permettra de déterminer l’humidité résiduelle qui convient le mieux à un produit.  Il est inévitable qu’il y ait quelques variations, mais on peut calculer une gamme de tolérances qu’il est possible de réaliser sans présenter de risques pour le produit et qui peut être identifiée par le type de mesure spécifiée.

 

Il faut aussi noter que plus le produit est sec, plus le séchage est lent, et plus il demande de l’énergie.  Ceci est dû à l’impédance créée par la couche sèche.

 

Il n’est parfois pas possible d’atteindre l’humidité résiduelle idéale d’un produit, ou alors les coûts sont trop élevés. On se trouve donc obligé de réviser la formulation ou le processus. C’est une possibilité à laquelle il faut toujours penser en amont du développement.

 

Où est l’eau?

 

ImageLa teneur en eau est une indication importante, mais ce n’est pas la seule. Le pourcentage d’humidité se réfère à une moyenne, mais en fait la répartition de l’eau au sein du produit varie d’un endroit à l’autre.

L’eau peut être présente sous des formes différentes : en eau libre, en eau adsorbée ou liée chimiquement, en coquille d’hydratation (par exemple de protéines) ou en eau de cristallisation.  Toutes ces formes ne sont pas automatiquement liées à l’activité ou à la stabilité du produit en question.

Il existe différentes méthodes de mesure pour déterminer le taux d’humidité. Par exemple l’analyse thermogravimétrique mesure principalement l’eau en surface et l’eau d’hydratation, qui est imperceptiblement liée, tandis que la méthode Karl Fisher mesure l’humidité en surface et la plupart des types d’eau liée (du moment que le produit est soluble dans un réactif KF).  La thermogravimétrie peut causer une décomposition thermique de l’échantillon et s’utilise souvent en conjonction avec la spectrométrie de masse  pour déterminer l’humidité.   Il est recommandé d’utiliser plusieurs méthodes de mesure à la fois, surtout pendant le development et les cycles d’essai.

 

Sur une période de temps donnée, l’eau à l’intérieur de l’échantillon séché risque de changer de position.  Dans quelle mesure cela se produit dépend de nombreux facteurs, notamment de l’hygroscopicité des excipients et de l’environnement où se trouve l’échantillon.  On peut, par exemple, constater des changements en répétant des analyses par Spectroscopie (FM) sur les mêmes échantillons et sur une longue période de temps. Les résultats obtenus peuvent apporter des informations et des données extrêmement utiles.

 

Réduire les variations :

 

La teneur en humidité peut varier d’un lot à l’autre, d’un lyophilisateur ou d’une étagère à l’autre et même  suivant la position de l’échantillon sur l’étagère.  Il faut s’attendre à ce genre de fluctuations, les prendre en compte et développer des techniques pour tester le processus. Il est important d’être le plus consistent possible et de prendre des mesures qui vont faciliter ce processus.

 

Que peut-on faire pour faciliter le processus?

 

Le type de récipient : il faut choisir un type de récipient qui facilitera le plus possible le transfert de chaleur. Sa taille elle aussi joue un rôle important. Avant de changer de recipient, il faut bien considérer toutes les données. Il ne faut pas non plus oublier que les plateaux peuvent se déformer à l’usure et entraver un bon séchage.

 

Traiter le récipient : sécher les bouchons au four avant de lyophiliser réduit le taux d’humidité qui pénètre le bouchon pendant et après le processus.

 

ImagePendant le cycle : quand la température d’effondrement  est dépassée le produit sèche mal et irrégulièrement.  Lyophiliser à des températures trop proches de la température d’effondrement cause des anomalies qui ne sont pas toujours visibles à l’oeil nu. L’étape de congélation est très importante car elle influence la façon dont le produit va sécher. Les traitements thermiques comme le recuit ou la nucléation contrôlée permettent de réorganiser et d’uniformiser la structure des cristaux de glace.  On obtient ainsi un produit séché plus homogène.

La formulation : quand on développe une formulation, il faut penser à ses propriétés thermiques. Les excipients ont tous des propriétés différentes et par conséquent leur interaction avec l’eau et leur comportement pendant le séchage seront eux aussi différents.

 

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